Балканские войны 1912–1913 годов создали почву для нового витка армянского вопроса — теперь как элемента международной политики. Ослабление Османской империи вызвало интерес России, Великобритании и Франции к положению армян. Эти державы стремились не только защитить христианское население, но и ограничить влияние Германии на Порту. С помощью дипломатии Россия навязала Турции соглашение о реформах в Западной Армении, подписанное 8 февраля 1914 года. Однако с началом Первой мировой войны Турция расторгла это соглашение, фактически отказавшись от проведения реформ, а армянский вопрос вновь стал инструментом международного давления и объектом политической спекуляции.
После вступления Османской империи в союз с Германией она попыталась притворно сблизиться с Россией, предложив союз, в обмен на отказ от поддержки армянских реформ. Россия, уличив младотурок в двойной игре, отклонила предложение, сохранив за собой инициативу в армянском вопросе. Россия и далее настаивала на гарантиях армянских прав, а после открытого вступления Турции в войну осенью 1914 года армянский вопрос стал частью планов раздела Османской империи. Тем временем Антанта признала за Россией главную роль в этом вопросе, исходя из географической близости и прорусских настроений среди армян.
На этом фоне в Турции разворачивалась антиармянская политика, в которой соединились внутренняя борьба с политическим и этническим инакомыслием, идеология пантюркизма и стремление уничтожить армян как силу, способную в будущем требовать автономии или независимости. Поводом для развязывания террора стала неудачная Сарыкамышская операция и продвижение русской армии. Армянам приписывалось дезертирство, саботаж и сотрудничество с врагом. Турецкая пропаганда утверждала, что армяне готовят восстание по мере наступления русских. Эти обвинения были использованы как основание для депортации и физического уничтожения.
Весной 1915 года началась систематическая кампания истребления армян. 24 апреля были арестованы сотни армянских интеллектуалов и политических деятелей — этот день стал днем памяти геноцида армян. Меньше чем через неделю власти начали массовую депортацию в пустынные районы Северной Месопотамии. По свидетельствам очевидцев, выселения сопровождались жестокостью, а сопровождать караваны смерти обязывали местных мусульман, часто принимавших в них участие. Уничтожались в первую очередь мужчины, тогда как женщины, старики и дети погибали в пути от голода, насилия и болезней. Даже те, кто был насильно исламизирован или спасался бегством, не могли защитить своих родных — за бежавшими приходили, чтобы прервать всякую связь с родиной. На местах депортаций условия были настолько невыносимыми, что большинство не выживало. Насилие достигало таких масштабов, что даже иностранные наблюдатели — дипломаты и гуманитарные работники — не могли остаться равнодушными.
Младотурецкая пропаганда оправдывала насилие как борьбу с изменниками и пособниками России, но в действительности это была масштабная акция по этнической чистке. Наряду с физическим уничтожением применялась и политика насильственной ассимиляции: армянские женщины обращались в ислам, угонялись в гаремы, армянских детей раздавали мусульманским семьям. Газета «Танин» в 1915 году прямо писала: либо смерть, либо ислам. Насильственные браки, изнасилования, самоубийства и внутрисемейные убийства — реальность, которую пережили тысячи семей.
Дискуссионным остаётся вопрос о положении армян в Стамбуле. Официальная Турция утверждает, что депортации касались только приграничных районов, однако документы и свидетельства говорят о репрессиях по всей Анатолии, включая столицу. Особенно пострадала Киликия, где уничтожение армян носило почти тотальный характер.
Современная Турция отрицает геноцид, называя произошедшее трагедией для всех граждан. Официальные власти Германии тогда заняли позицию молчаливого попустительства, хотя некоторые отдельные голоса в католических кругах и пытались протестовать. Энвер-паша цинично сравнивал происходящее с действиями немцев в отношении поляков. В Болгарии, несмотря на формальный нейтралитет, происходящее вызвало общественное возмущение.
Число жертв геноцида варьируется в зависимости от источников: от 300 тысяч (по версии турецкой стороны) до почти 1,4 миллиона (по оценке Лепсиуса). Армянские и российские источники склоняются к максимальной цифре. Массовые убийства и депортации сопровождались аналогичной трагедией ассирийцев, число погибших среди которых также составило сотни тысяч. Несмотря на разногласия в цифрах, масштаб трагедии и её направленный характер остаются признанными фактом мировой истории.
В ответ на эти события Россия добилась от стран Антанты публикации совместной декларации, осуждающей истребление армян. Она была обнародована 24 мая 1915 года, став первым в истории международным заявлением против преступлений против человечности. Однако на практике Союзники пошли по пути дележа территорий. К 1916 году они заключили соглашение, по которому Россия получала Эрзурум, Трапезунд, Ван и Битлис — почти всю Западную Армению. Франция и Великобритания формально признали её претензии, а армяне остались в стороне, не имея ни реального политического представительства, ни суверенитета.
Самостоятельные действия армянской элиты — поездки в Париж и Лондон, проекты автономии — не нашли отклика. Внутри России армянская тема отошла от дипломатии к военным задачам. Весной 1916 года руководство Кавказского фронта отвергло идею армянской автономии, опасаясь её последствий для империи. После отставки министра иностранных дел Сазонова вектор политики окончательно сместился к аннексионизму.
Февральская революция дала армянской элите надежду. Временное правительство, в отличие от царского режима, не поддерживало идею присоединения Западной Армении, а рассматривало её в рамках самоопределения. Армянские организации активизировались: обсуждались варианты автономии, формировались национальные отряды, обсуждалась проблема беженцев. В мае 1917 года было учреждено временное управление в занятых регионах, и правительство официально заявило о намерении вернуть армянское население на родину.
Министр иностранных дел Михаил Терещенко осенью 1917 года заявил о необходимости пересмотра соглашений Антанты и применении принципа самоопределения к территориям Западной Армении. Однако Октябрьская революция перечеркнула эти планы. Большевики подписали Брестский мир и сдали территорию, включая даже некоторые части Восточной Армении, Турции. Германо-турецкое соглашение апреля 1918 года закрепило раздел Закавказья на сферы влияния.
Вторжение турецкой армии в Восточную Армению сопровождалось массовыми убийствами армян, особенно беженцев. Генерал Халил-паша открыто заявлял о цели полного уничтожения армян. Только провозглашение независимой Армянской Республики 28 мая 1918 года и осознание Турцией невозможности окончательной ликвидации армян заставили Стамбул изменить тактику. Взамен полного истребления была предпринята попытка создать малое, уязвимое, зависимое от Турции армянское государство. Этим младотурки надеялись завершить «решение» армянского вопроса. Временная уступка в виде договора 4 июня 1918 года должна была продемонстрировать умеренность Турции на грядущей мирной конференции. Только поражение Османской империи и заключение Мудросского перемирия остановили реализацию этих планов. Армянский вопрос вернулся в плоскость дипломатии и стал частью обсуждений на Парижской конференции.